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http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:0221-2015012912274

Titel: Übersicht über vorhandene Tiermodelle, die für die Leukämieforschung angewandt werden könnten - Vorhaben 3612S70029
Autor(en): Borkhardt, ArndtSanchez-Garcia, IsidroCobaleda, CesarHauer, Julia
Herausgeber: Bundesamt für Strahlenschutz (BfS)
Sonstige Körperschaft(en): Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf - Universitätsklinikum - Klinik für Kinder-Onkologie, Hämatologie und Klinische Immunologie
Erscheinungsdatum: 29-Jan-2015
Reihe(n): Ressortforschungsberichte zur kerntechnischen Sicherheit und zum Strahlenschutz ; 102/15
Reportnummer(n): BfS-RESFOR-102/15
URN(s): urn:nbn:de:0221-2015012912274
Schlagwört(er): LeukämieModelleForschung
Zusammenfassung: Der Überbegriff “Leukämie” schließt eine Gruppe von Erkrankungen ein die klinisch und pathologisch sehr unterschiedlich sind. Aufgrund ihres unterschiedlichen zellulären Ursprungs, ihrer Biologie und ihrer zugrunde liegenden molekularen Alterationen sind sie durch einen sehr facettenartigen Verlauf gekennzeichnet. Der Fokus dieses Berichtes ist es die bedeutendsten Richtlinien für die Entwicklung eines “idealen” Tiermodells zu diskutieren. Dabei sollte das Tiermodell alle klinischen, gewebsspezifischen und molekulargenetischen Eigenschaften des humanen Phänotyps wiederspiegeln und als klinisch prädiktives Modell einsetzbar sein. Es sollte die Anforderungen erfüllen als ein Standardmodell zu fungieren und gleichermaßen von Forschungsgruppen und Pharmaunternehmen verwendet werden können. Es sollte des Weiteren alle Kriterien für die Untersuchung des Einflusses umweltbedingter Risikofaktoren, genomischer Mutationen und die Testung von Therapeutika erfüllen. Diese Auflagen limitieren die Zweckmäßigkeit einiger experimenteller Tiermodelle, die jedoch für die Grundlagenforschung sehr erfolgreich sind. Aus diesem Grund behandeln wir in diesem Bericht für die Untersuchung der häufigsten Formen der Leukämie im Kindesalter hauptsächlich gentechnisch entwickelte murine Modelle (GEMMs). GEMMs sind robuste Modelle, die mit relativ geringer standortspezifischer Variabilität verwendet werden können und die mit Hilfe der neuesten gentechnischen Methoden an individuelle Fragestellungen adaptiert werden können. Sie bieten darüberhinaus die Möglichkeit die Onkogenexpression zeitlich und auf eine genau definierte Zielpopulation zu beschränken. Da es aber bisher nur in Einzelfällen gelungen ist Mausmodelle zu entwickeln, die die oben genannten Anforderungen erfüllen, sollte vor allem die Entwicklung neuer regulatorischer Elemente vorranging sein, um die Onkogenexpression gezielt steuern zu können. Diese sollten, kombiniert mit einem knock-in Ansatz ein robustes Modell darstellen, welches eine möglichst physiologische Onkogenexpression sicherstellt, folglich den humanen Phänotyp detailgetreu wiederspiegelt und somit die Anforderungen an ein „ideales“ Tiermodell erfüllt. //ABSTRACT// The term “leukemia” encompasses a group of diseases with a variable clinical and pathological presentation. Its cellular origin, its biology and the underlying molecular genetic alterations determine the very variable and individual disease phenotype. The focus of this review is to discuss the most important guidelines to be taken into account when we aim at developing an “ideal” animal model to study leukemia. The animal model should mimic all the clinical, histological and molecular genetic characteristics of the human phenotype and should be applicable as a clinically predictive model. It should achieve all the requirements to be used as a standardized model adaptive to basic research as well as to pharmaceutical practice. Furthermore it should fulfill all the criteria to investigate environmental risk factors, the role of genomic mutations and be applicable for therapeutic testing. These constraints limit the usefulness of some existing animal models, which are however very valuable for basic research. Hence in this review we will primarily focus on genetically engineered mouse models (GEMMs) to study the most frequent types of childhood leukemia. GEMMs are robust models with relatively low site specific variability and which can, with the help of the latest gene modulating tools be adapted to individual clinical and research questions. Moreover they offer the possibility to restrict oncogene expression to a defined target population and regulate its expression level as well as its timely activity. Until recently it was only possible in individual cases to develop a murin model, which fulfills the above mentioned requirements. Hence the development of new regulatory elements to control targeted oncogene expression should be priority. Tightly controlled and cell specific oncogene expression can then be combined with a knockin approach and will depict a robust murine model, which enables almost physiologic oncogene expression, subsequently mimics the human phenotype in detail and hence fulfills the requirements of an „ideal“ animal model.
Thema / Themen:3 Ionisierende Strahlung
Ressortforschung

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