Untersuchungen zum Zusammenwirken umweltbedingter Risikofaktoren mit genetischen und weiteren endogenen Faktoren bei der Entstehung von Leukämie im Kindesalter Teilvorhaben 1; Pilotstudie: Sequenzierung und bioinformatische Auswertung - Vorhaben 3611S70014

Abstract

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist eine bösartige Erkrankung des Knochenmarks, bei der lymphoide Vorläuferzellen aus weitestgehend unbekannter Ursache in einem frühen Differenzierungsstadium in ihrer Ausreifung blockiert sind. In diesem Vorhaben wurden mittels neuer Sequenziertechnologien in zehn ausgewählten ALLs - fünf Proben mit einer chromosomalen Translokation t(17;19) mit einer Fusion des Hepatic leukemia factor (HLF)-Gens mit dem TCF3-Gen sowie fünf mit einer chromosomalen Translokation t(1;19), die zu einer Fusion des Pre-B cell leukemic homeobox1 (PBX1)-Gens mit dem TCF3-Gen führt - Veränderungen des Genoms, Exoms, Transkriptoms, Methyloms und miRNoms umfassend systematisch analysiert. Rekurrente detektierte Veränderungen sind in weiteren ALL-Patientenproben validiert worden. TCF3-HLF-positive ALLs zeichneten sich in diesen Analysen durch eine Häufung an strukturellen Aberrationen in Genen mit Bedeutung für die lymphoide Differenzierung und aktivierende RAS-Signalweg-Mutationen aus, die in TCF3-PBX1-positiven ALLs nahezu abwesend waren. Weiterhin zeichnete sich die TCF3-HLF-positive ALL durch eine stammzellnahe Transkriptsignatur gegenüber der TCF3-PBX1-positiven ALL aus. In beiden Gruppen konnten Aberrationen des nicht-translozierten TCF3-Allels als neues rekurrentes Merkmal der ALL im Kindesalter beschrieben werden. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass neue Sequenziertechnologien detaillierte Einblicke in das Zusammenspiel molekularer Aberration bei der ALL im Kindesalters erlauben und damit eine Grundlage für ein besseres Verständnis ihrer Pathobiologie schaffen //ABSTRACT// Acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is a malignant disease of the bone marrow, characterised by a poorly understood early-stage differentiation block of lymphoid progenitor cells. In this project employing new sequencing technologies, ten selected ALLs - five ALLs with a chromosomal translocation t(17;19), leading to a gene fusion of hepatic leukaemia factor (HLF) with TCF3, and five with a chromosomal translocation t(1;19), leading to a gene fusion of the pre-B homeobox 1 (PBX1) gene with TCF3 gene - were analysed for changes in the genome, exome, transcriptome, methylome, and miRNom. Recurrent changes were validated in additional ALL patient samples. TCF3-HLF-positive ALLs were characterised by an accumulation of structural aberrations affecting genes with importance for lymphoid differentiation and activating RAS pathway mutations - both of which were almost absent in TCF3-PBX1-positive ALLs. Furthermore, TCF3-HLF-positive ALL was characterised by a stem cell-like transcript signature when compared to TCF3-PBX1-positive ALL. In both subgroups aberrations of the non-translocated TCF3 allele were detected as a new recurrent lesion in pediatric ALL. Overall, the results indicate that new sequencing technologies allow detailed insight into the interplay of molecular aberrations in childhood ALL and, thus, provide a basis for a better understanding of their pathobiology.